Carcinoma endometriale avanzato con dMMR/MSI-H, con dostarlimab se

Nelle donne con un carcinoma endometriale avanzato che presentano deficit della riparazione dei mismatch del DNA/elevata instabilità dei microsatelliti (dMMR/MSI-H), l’aggiunta di dostarlimab alla chemioterapia a base di platino migliora la sopravvivenza libera da progressione (PFS) a lungo termine rispetto alla sola chemioterapia.

Lo dimostrano i dati di follow-up a lungo termine dello studio di fase 3 RUBY/ENGOT-EN6-NSGO/GOG-3031. I nuovi risultati del trial sono stati presentati a Chicago, in occasione del congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO).

Infatti, nel braccio dello studio trattato con dostarlimab più la chemioterapia si è registrato un tasso di PFS a 4 anni circa del 58%, oltre 3,5 volte superiore rispetto a quello riscontrato nel braccio trattato con la sola chemio.

Gli autori, coordinati da Matthew A. Powell, Professore Emerito presso la Divisione di Oncologia Ginecologica della Washington University School of Medicine di St. Louis (Missouri), hanno presentato, inoltre, i risultati decisamente interessanti di un modello statistico della guarigione in base al quale il trattamento con dostarlimab più la chemio potrebbe avere un potenziale curativo in oltre la metà delle pazienti con carcinoma endometriale avanzato con dMMR/MSI-H.

Riduzione del to% del rischio di progressione o morte con dostarlimab
Con un follow-up mediano di 55,6 mesi, pari a circa 2,5 anni di osservazione aggiuntivi rispetto all’analisi primaria dello studio, la popolazione con dMMR/MSI-H trattata con dostarlimab più la chemioterapia ha mostrato una stabilità della PFS e durante il periodo di follow-up aggiuntivo si sono osservati solo quattro nuovi casi di progressione.

Il tasso di PFS a 4 anni è risultato del 57,9% (IC al 95% 42,3%-70,8%) nel braccio sperimentale contro 15,7% (IC al 95% 7,2%-27,0%) nel braccio di controllo (HR 0,30; IC al 95% 0,17-0,52), con una PFS mediana rispettivamente non valutabile (NE; IC al 95% 12,2-NE) contro 7,7 mesi (IC al 95% 6,5-9,7) e una riduzione del rischio di progressione o morte del 70% per le donne trattate con dostarlimab in aggiunta alla chemioterapia.

A 4 anni, il tasso di sopravvivenza globale (OS) è risultato del 72,8% (IC al 95% 58,5%-82,9%) nel braccio dostarlimab contro 40,3% (IC al 95% 26,2%-52,1%) nel braccio placebo, con una riduzione del 66% del rischio di morte a favore della combinazione dei due approcci (HR 0,34; IC al 95% 0,19–0,63). La mediana di OS è risultata NE nel braccio dostarlimab (IC al 95% NE-NE), mentre è risultata di 32,8 mesi (IC al 95% 21,6-NE) nel braccio placebo. Da notare che circa il 71% delle pazienti nel braccio placebo aveva ricevuto una successiva immunoterapia dopo la progressione con la sola chemioterapia.

Il concetto di “potenziale di guarigione”
Le analisi di sopravvivenza condizionale hanno ulteriormente evidenziato il beneficio duraturo osservato nel braccio dostarlimab. Tra le pazienti con carcinoma endometriale con dMMR/MSI-H che erano ancora in vita a un anno, gli autori hanno calcolato una probabilità condizionale di essere ancora in vita a 4 anni del 94,7%, mentre per quelle ancora in vita a 2 anni una probabilità dell’88% e per quelle ancora in vita a 3 anni una probabilità dell’84.

Applicando ai dati di PFS un modello statistico per calcolare il tasso di guarigione, definito come la proporzione di pazienti con basso rischio a lungo termine di progressione o mortalità correlata alla malattia, i ricercatori hanno stimato un tasso di potenziale guarigione del 54% per le donne trattati con dostarlimab più la chemioterapia, quasi quattro volte superiore rispetto a quello calcolato per le donne trattate con la sola chemioterapia, pari al 14%.

Secondo gli autori, questa analisi rappresenta la prima previsione basata su un modello che suggerisce un potenziale curativo per le pazienti con carcinoma endometriale trattate con una combinazione di immunoterapia e chemioterapia, e questi dati possono aiutare gli oncologi a comunicare le aspettative di sopravvivenza a lungo termine alle pazienti trattate con dostarlimab più la chemioterapia in prima linea.

Lo studio RUBY/ENGOT-EN6-NSGO/GOG-3031
Lo studio RUBY/ENGOT-EN6-NSGO/GOG-3031 è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, nel quale si è valutata l’aggiunta di dostarlimab alla chemioterapia standard di prima linea in 494 donne con carcinoma dell’endometrio primariamente avanzato o recidivato non candidabili a trattamento curativo.

Le pazienti sono state assegnate secondo un rapporto 1:1 al trattamento con dostarlimab 500 mg più carboplatino e paclitaxel ogni 3 settimane per sei cicli, seguiti da un mantenimento con dostarlimab 1000 mg ogni 6 settimane fino a 3 anni, oppure un placebo più carboplatino e paclitaxel per sei cicli, seguiti da seguiti da un placebo in mantenimento

Tra le partecipanti, 118 presentavano tumori con dMMR/MSI-H, il sottogruppo che ha mostrato il maggiore beneficio clinico.
Nella popolazione complessiva dello studio, la combinazione con dostarlimab aveva già dimostrato un vantaggio significativo anche di OS, con una  globale: 44,6 mesi di OS mediana contro 28,2 mesi con la sola chemioterapia.

Nuovi scenari clinici
I dati iniziali dello studio RUBY avevano portato nel 2023 all’approvazione da parte della Food and drug administration di dostarlimab in associazione a carboplatino e paclitaxel nelle pazienti con carcinoma endometriale avanzato o recidivante con dMMR/MSI-H. Successivamente, nel 2024, l’indicazione è stata estesa all’intera popolazione indipendentemente dallo stato del sistema di riparazione dei mismatch (deficitario o funzionante).

Ora i nuovi risultati presentati a Chicago sembrano andare oltre il semplice prolungamento della sopravvivenza, aprendo alla possibilità che una parte delle pazienti possa ottenere remissioni di lunghissima durata.

Secondo gli esperti, il significato clinico di questi dati potrebbe essere enorme anche dal punto di vista comunicativo e psicologico: per la prima volta, nelle pazienti con carcinoma endometriale avanzato con dMMR/MSI-H, il dialogo medico-paziente potrebbe spostarsi dal concetto di ‘controllo temporaneo’ della malattia a quello di una possibile sopravvivenza prolungata e stabile nel tempo.

Bibliografia
M.A. Powell, et al. Long-term survival rates and cure modeling with dostarlimab plus chemotherapy in dMMR/MSI-H primary advanced or recurrent endometrial cancer in the ENGOT-EN6-NSGO/GOG-3031/RUBY trial. J Clin Oncol. 2026;44(suppl 16):5501. doi:10.1200/JCO.2026.44.16_suppl.5501. https://www.asco.org/abstracts-presentations/258034