Una nuova strategia immunoterapica potrebbe aprire prospettive importanti per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato che hanno sviluppato resistenza agli inibitori di PD-1/PD-L1. Al congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2026 sono stati infatti presentati dati aggiornati sul candidato sperimentale IBI363, una proteina di fusione bispecifica PD-1/IL-2α-bias sviluppata da Innovent Biologics, che ha mostrato risposte durature e risultati incoraggianti in termini di sopravvivenza in una popolazione caratterizzata da un bisogno clinico particolarmente elevato.
L’acquisizione di resistenza all’immunoterapia rappresenta infatti uno dei principali limiti degli attuali checkpoint inhibitor. Sebbene gli anticorpi anti-PD-1 e anti-PD-L1 abbiano rivoluzionato il trattamento del tumore del polmone, una quota rilevante di pazienti va incontro a progressione di malattia dopo una risposta iniziale, con opzioni terapeutiche successive spesso limitate e poco efficaci.
Un nuovo approccio per riattivare il sistema immunitario
IBI363 appartiene a una nuova generazione di immunoterapie progettate per superare i meccanismi di resistenza ai checkpoint inhibitor. La molecola combina infatti due meccanismi d’azione in un’unica piattaforma biologica: il blocco del pathway PD-1/PD-L1 e l’attivazione selettiva della via dell’interleuchina-2 (IL-2).
Il farmaco è stato ingegnerizzato per attivare preferenzialmente la componente α-bias della segnalazione IL-2, con l’obiettivo di espandere e riattivare i linfociti T antitumorali limitando al contempo la tossicità sistemica che storicamente ha ostacolato lo sviluppo clinico delle terapie basate su IL-2. Secondo gli sviluppatori, questa duplice azione potrebbe consentire di recuperare l’attività immunitaria anche nei tumori diventati refrattari agli anti-PD-1 convenzionali.
Risposte durature nei pazienti resistenti all’immunoterapia
I dati presentati ad ASCO derivano dall’aggiornamento dello studio di fase I proof-of-concept che ha valutato IBI363 in monoterapia in pazienti con NSCLC avanzato precedentemente trattati con immunoterapia.
L’analisi ha incluso 136 pazienti e ha evidenziato risultati particolarmente interessanti nel sottogruppo con istologia squamosa resistente ai checkpoint inhibitor. Nei pazienti trattati con la dose di 3 mg/kg ogni tre settimane, il tasso di risposta obiettiva (ORR) ha raggiunto il 36,7%, mentre il controllo della malattia è stato ottenuto nel 90% dei casi.
Ancora più rilevanti appaiono i dati di durata del beneficio clinico. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana ha raggiunto circa 9-10 mesi, mentre la sopravvivenza globale mediana è risultata compresa tra 18 e oltre 20 mesi nelle coorti maggiormente responsive. A due anni, quasi la metà dei pazienti con carcinoma squamoso era ancora in vita, un dato considerato particolarmente incoraggiante in una popolazione fortemente pretrattata e con prognosi generalmente sfavorevole.
Secondo gli sperimentatori, i risultati suggeriscono la presenza di una cosiddetta “long tail of survival”, fenomeno già osservato con le immunoterapie più efficaci e caratterizzato dalla persistenza di benefici clinici prolungati in una quota di pazienti.
Profilo di sicurezza gestibile
Un elemento particolarmente importante riguarda la tollerabilità del trattamento. IBI363 ha mostrato un profilo di sicurezza giudicato gestibile e coerente con quanto osservato nelle precedenti analisi cliniche.
Nell’abstract presentato ad ASCO gli autori sottolineano che il farmaco è risultato ben tollerato, senza nuovi segnali di sicurezza emersi nel follow-up a lungo termine. Questo aspetto assume particolare rilevanza considerando le difficoltà storicamente incontrate dalle strategie terapeutiche basate sull’IL-2, spesso associate a tossicità importanti.
Verso la fase III globale
I risultati ottenuti stanno già influenzando il programma di sviluppo clinico del farmaco. Innovent ha annunciato l’avvio dello studio registrativo globale di fase III MarsLight-11, che valuterà IBI363 nei pazienti con NSCLC squamoso resistente all’immunoterapia. L’endpoint primario dello studio sarà la sopravvivenza globale.
Parallelamente, il programma clinico sta esplorando il potenziale della molecola anche nelle linee più precoci di trattamento. Dati preliminari presentati sempre ad ASCO hanno infatti mostrato segnali di attività promettenti della combinazione IBI363 più chemioterapia in prima linea nei pazienti con NSCLC avanzato, compresi quelli con bassa o assente espressione di PD-L1, un sottogruppo che tradizionalmente ottiene benefici più limitati dalle immunoterapie.
Una nuova frontiera dei bispecifici immunologici
L’interesse crescente verso IBI363 riflette una tendenza sempre più evidente nell’oncologia moderna: sviluppare immunoterapie di nuova generazione capaci non solo di bloccare i checkpoint immunitari, ma anche di riattivare attivamente il sistema immunitario all’interno del microambiente tumorale.
Se i risultati osservati nelle prime fasi di sviluppo verranno confermati negli studi registrativi, la molecola potrebbe rappresentare una delle strategie più avanzate per affrontare il problema della resistenza acquisita agli anti-PD-1, uno dei principali bisogni ancora irrisolti nel trattamento del tumore del polmone avanzato.
Fonti
ASCO 2026 Abstract 8505: “First-in-class PD-1/IL-2α-bias bispecific fusion protein IBI363 in advanced immunotherapy-resistant NSCLC leggi
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