la nuova frontiera della cura dell’epatite B

Dopo decenni in cui l’obiettivo principale delle terapie per l’epatite B cronica è stato tenere sotto controllo il virus, si apre una nuova possibilità: puntare alla guarigione funzionale dell’infezione. Un farmaco innovativo, bepirovirsen, ha infatti consentito a circa un paziente su cinque di ottenere questo risultato negli studi clinici internazionali, ai quali ha partecipato anche il team della Gastroenterologia ed Epatologia della Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico.

I dati, presentati al congresso dell’European Association for the Study of the Liver (EASL) e pubblicati sul New England Journal of Medicine, rappresentano un punto di svolta per una malattia che oggi richiede, nella maggior parte dei casi, terapie antivirali a lungo termine. Ne abbiamo parlato con Pietro Lampertico, professore ordinario dell’Università di Milano, direttore della Gastroenterologia del Ca’ Granda e tra gli autori dello studio.

Epatite B: i limiti delle terapie attuali

Sono circa 240 milioni le persone nel mondo che convivono con l’infezione cronica da HBV che, nel tempo, può compromettere la salute del fegato: circa un paziente su cinque può sviluppare cirrosi nell’arco di molti anni, mentre il carcinoma epatocellulare rappresenta una delle complicanze più rilevanti, soprattutto in presenza di cirrosi. Negli ultimi vent’anni, il trattamento si è basato sugli analoghi nucleos(t)idici di terza generazione, farmaci molto efficaci nel sopprimere la replicazione virale, normalizzare le transaminasi e ridurre le complicanze della malattia.

Tuttavia, come spiega Lampertico, questi farmaci presentano ancora alcuni limiti importanti. «Il primo, è che richiedono un trattamento continuativo, potenzialmente per tutta la vita: non sono infatti in grado di eliminare il virus, ma soltanto di bloccarne la replicazione. Il secondo limite è che, pur sopprimendo la replicazione virale, non bloccano la produzione degli antigeni virali, che continuano a essere presenti, spesso in quantità elevate. Il terzo riguarda il fatto che, sebbene quasi tutte le complicanze della malattia vengano drasticamente ridotte, una in particolare continua a rappresentare un problema: il carcinoma epatocellulare. Il rischio di svilupparlo si riduce di circa il 50% o anche più, ma non viene azzerato. Probabilmente questo è legato proprio alla persistente produzione di antigeni virali, che continua per anni nonostante il trattamento antivirale».

Un altro problema è rappresentato dalla scarsa aderenza, trattandosi di trattamenti che continuano per 20 o 30 anni. E, se il trattamento viene discontinuato spesso, aumenta anche il rischio di sviluppare resistenze. Infine, come per qualsiasi trattamento assunto per decenni, possono verificarsi effetti collaterali. «Quindi, il trattamento attuale è estremamente efficace, relativamente poco costoso e nel complesso molto sicuro, ma non è in grado di risolvere definitivamente il problema dell’epatite B».

Dalla soppressione del virus alla cura: una sfida aperta

È proprio per questo motivo che, negli ultimi 10-15 anni, le aziende farmaceutiche hanno investito ingenti risorse nello sviluppo di nuove strategie terapeutiche, con l’obiettivo di passare da una terapia soppressiva a lungo termine, potenzialmente a vita, a un trattamento curativo di durata limitata.

«L’obiettivo è somministrare uno, due o tre farmaci con meccanismi d’azione differenti, per un periodo di 24-48 settimane, riuscendo a ottenere la guarigione del paziente. Per guarigione, in questo caso, si intende che il paziente non diventa soltanto negativo al DNA virale, ma perde anche l’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg). Questo consentirebbe di sospendere definitivamente tutte le terapie» continua Lampertico. Tuttavia, questa strategia non aveva ancora dato i risultati sperati, per una serie di motivi, anche di natura biologica. Il virus dell’epatite B è, infatti, un virus a DNA che integra parte del proprio materiale genetico nel genoma dell’ospite, rendendo estremamente difficile eliminarlo completamente e, allo stesso tempo, complesso intervenire senza rischi.

Bepirovirsen: un nuovo approccio per la guarigione funzionale

Le cose sono però cambiate a maggio 2026. «Quando abbiamo pubblicato sul New England Journal of Medicine i risultati del nostro studio e li abbiamo presentati al congresso europeo di Barcellona. Si tratta del primo studio di fase III con bepirovirsen, un oligonucleotide antisenso (ASO), somministrato alla dose di 300 mg una volta alla settimana per sole 24 settimane» racconta Lampertico.

«In un sottogruppo ben definito di pazienti (quelli già in trattamento da anni con analoghi nucleos(t)idici e con livelli di HBsAg inferiori a 1.000 UI/mL) il farmaco ha consentito di ottenere una guarigione funzionale nel 26% dei casi. In pratica, il 26% dei pazienti ha perso l’HBsAg durante le 24 settimane di trattamento, un risultato mai osservato in questa proporzione negli ultimi trent’anni».

«Nella maggior parte dei casi – spiega il professore – la negativizzazione è stata mantenuta anche nelle 24 settimane successive, durante le quali i pazienti avevano già sospeso bepirovirsen pur continuando la terapia con gli analoghi nucleosidici. Successivamente, è stata sospesa anche questa terapia e una quota di pazienti ha mantenuto la risposta fino a 72 settimane complessive di follow-up. Questo è ciò che oggi definiamo guarigione funzionale: un paziente diventa e rimane HBsAg negativo e HBV-DNA negativo in assenza di qualsiasi trattamento, sia sperimentale sia antivirale standard».

Si tratta di un risultato davvero importante, perché dimostra, per la prima volta in uno studio di fase III, che la guarigione funzionale dell’epatite B può diventare un obiettivo concretamente raggiungibile in una parte dei pazienti, finora fallito per moltissimi farmaci.

Bepirovirsen: due meccanismi d’azione in una molecola

La novità di questo farmaco è che, per il suo meccanismo d’azione, combina in un’unica molecola due attività differenti. «Negli ultimi anni, abbiamo lavorato soprattutto su due categorie di trattamenti. Da una parte, farmaci in grado di bloccare in modo più efficace la replicazione virale, che però si sono dimostrati insufficienti per raggiungere l’obiettivo della guarigione, perché la sola soppressione della replicazione non è in grado di eliminare il virus. Dall’altra, abbiamo studiato farmaci con un’attività prevalentemente immunostimolante, o addirittura quasi esclusivamente immunomodulante, ma anche questi approcci si sono rivelati sostanzialmente inefficaci o comunque hanno prodotto risultati limitati».

Bepirovirsen combina queste due caratteristiche perché possiede, da un lato, un’azione antivirale diretta: è infatti in grado di bloccare gli RNA che portano alla produzione sia del DNA virale sia degli antigeni virali. Dall’altro lato, presenta una potente attività immunostimolante. «Probabilmente, è proprio la combinazione di questi due meccanismi d’azione nello stesso paziente, nello stesso momento e attraverso lo stesso farmaco a rappresentare una delle chiavi del successo osservato» afferma Lampertico.

Quali pazienti saranno candidabili

Per quanto riguarda la popolazione candidabile al trattamento, secondo Lampertico, almeno in una prima fase, bepirovirsen sarà probabilmente destinato a un sottogruppo ristretto di pazienti. «In particolare, quelli già in trattamento efficace con analoghi nucleos(t)idici da molti anni, con livelli di HBsAg inferiori a 1.000 UI/mL e senza malattia epatica avanzata. Nei primi tre mesi di terapia, infatti, il farmaco può determinare un aumento delle transaminasi, generalmente asintomatico nei pazienti con malattia lieve o moderata, ma potenzialmente rischioso in presenza di una compromissione epatica avanzata. Saranno, inoltre, selezionati pazienti con conta piastrinica e funzionalità renale nella norma».

Come spiega Lampertico, «se AIFA recepirà queste indicazioni, il farmaco potrebbe essere disponibile tra il 2027 e il 2028 e, inizialmente, riguardare circa il 10% dei 50mila pazienti oggi in Italia in trattamento efficace con antivirali orali».

Uno spartiacque nella cura dell’epatite B

Per il futuro, anche altre aziende stanno sviluppando oligonucleotidi antisenso di seconda generazione, potenzialmente simili ma differenti rispetto a bepirovirsen, con risultati preliminari altrettanto interessanti o persino più promettenti. «Stiamo già lavorando a nuove strategie terapeutiche costruite intorno a bepirovirsen, valutando combinazioni o sequenze diverse: per esempio, l’utilizzo di altri farmaci prima o dopo il ciclo di sei mesi con bepirovirsen, per consolidare e aumentare la percentuale di risposte sostenute nel tempo. Questi studi sono già in corso o verranno avviati nei prossimi anni».

L’obiettivo è migliorare i risultati attuali: se circa il 26% dei pazienti ottiene la negativizzazione dell’HBsAg durante la terapia e la mantiene dopo la sospensione del trattamento, esiste infatti un ulteriore 20% circa di pazienti che raggiunge la negativizzazione durante la terapia ma la perde successivamente. Bepirovirsen potrebbe, quindi, rappresentare uno spartiacque e diventare una terapia di riferimento attorno alla quale sviluppare nuove combinazioni terapeutiche, con l’obiettivo di ottimizzare ulteriormente risultati che rappresentano già un punto di svolta nel trattamento dell’epatite B cronica.

L’innovazione riguarda anche l’epatite Delta

Per quanto riguarda l’epatite B, il professor Lampertico ci racconta che, nel 2025, la Società europea ha aggiornato le linee guida sulla gestione della malattia dopo molti anni. «Ho partecipato alla loro stesura: le nuove raccomandazioni hanno ampliato e anticipato l’indicazione al trattamento antivirale rispetto al passato, soprattutto con l’obiettivo di ridurre il rischio di carcinoma epatocellulare, che rimane significativo nonostante le terapie disponibili, in attesa di nuovi farmaci capaci di portare alla guarigione funzionale. L’invito ai colleghi è quindi di conoscere e applicare le nuove linee guida per migliorare la prognosi dei pazienti».

Importanti novità riguardano anche l’epatite Delta, che colpisce esclusivamente chi ha l’infezione da HBV: in Italia si stimano circa 3.000-4.000 persone coinfettate, spesso inconsapevoli. «È fondamentale testare sempre i pazienti con epatite B anche per il virus Delta, anche perché da circa quattro anni è disponibile in Italia un trattamento specifico, bulevirtide, il primo farmaco efficace contro questa infezione dopo decenni di assenza di terapie».

E nei prossimi anni, sono attesi nuovi studi di fase III che potrebbero migliorarne ulteriormente i risultati. «In futuro – conclude Lampertico – le nuove terapie per l’epatite B, come bepirovirsen, potrebbero essere combinate con i farmaci anti-Delta: poiché il virus Delta non può sopravvivere senza l’HBV, e ottenere la guarigione dell’epatite B potrebbe aprire la strada anche alla guarigione dell’epatite Delta, un risultato straordinario» .