il valore delle nuove terapie

Quando arriva un nuovo farmaco, la domanda più importante è anche quella che richiede più tempo per trovare una risposta: funziona davvero? Dimostrare un beneficio clinico concreto, come un aumento della sopravvivenza, può richiedere anni di osservazione, un tempo spesso incompatibile con l’urgenza dei pazienti, soprattutto nelle malattie gravi o rare. Per colmare questo divario entrano in gioco gli endpoint surrogati, indicatori biologici o clinici che anticipano un possibile beneficio futuro senza misurarlo direttamente.

Ma quanto possiamo fidarci di questi segnali intermedi?

Il punto è che un parametro che migliora dopo una terapia non sempre corrisponde a un reale vantaggio per il paziente.

Stabilire quando un endpoint surrogato sia sufficientemente affidabile da guidare decisioni regolatorie e di rimborso è l’obiettivo del rapporto pubblicato su Value in Health da una task force internazionale dell’International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR), coordinata da Oriana Ciani, docente all’Università Bocconi ed esperta di Health Economics e Health Technology Assessment (HTA).

L’abbiamo interpellata per approfondire il nuovo approccio alla validazione di questi indicatori, basato su diversi livelli di evidenza e non su una semplice soglia statistica.

Cosa sono gli endpoint surrogati

Gli endpoint surrogati sono misure utilizzate negli studi clinici che non rappresentano direttamente l’obiettivo finale che si vorrebbe valutare come, per esempio, la sopravvivenza globale. Il termine stesso “surrogato” indica un sostituto: questi endpoint vengono, infatti, impiegati al posto degli outcome clinici finali. Il motivo è che tendono a manifestarsi prima rispetto agli esiti di interesse. Questo consente di condurre studi clinici più brevi, che richiedono un numero inferiore di partecipanti e risultano generalmente meno costosi.

Per queste ragioni, gli endpoint surrogati sono diventati sempre più diffusi nello sviluppo dei farmaci. «Oggi, il ritmo dell’innovazione è molto rapido e un numero crescente di nuovi farmaci arriva all’attenzione delle autorità regolatorie e degli organismi decisionali sulla base di studi che hanno utilizzato endpoint surrogati anziché outcome clinici finali. Questo, però, pone una sfida importante. Le decisioni non vengono prese sulla base dell’esito che idealmente si vorrebbe misurare, per esempio la riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori, ma sulla base di indicatori sostitutivi, la cui capacità di predire il beneficio clinico può essere più o meno affidabile» spiega Ciani.

«Il report che abbiamo pubblicato su Value in Health, realizzato dalla task force di ISPOR sulla validazione statistica degli endpoint surrogati, nasce proprio con questo obiettivo: proporre un percorso metodologico strutturato per valutarne la validità e favorirne un utilizzo nel processo di Health Technology Assessment (HTA) che sia il più possibile rigoroso, sistematico e affidabile. Uno dei valori aggiunti dello studio è il coinvolgimento di autori con competenze complementari: accademici e rappresentanti di agenzie di Health Technology Assessment (HTA) di diversi Paesi hanno lavorato insieme per definire un approccio rigoroso, ma applicabile nei processi decisionali» puntualizza.

Quando un endpoint surrogato è davvero affidabile?

Il rischio principale che attualmente riguarda l’adozione degli endpoint surrogati è confondere un segnale precoce con il risultato di lungo termine, cioè con l’esito che conta davvero per il paziente e per il sistema sanitario. «Un caso emblematico risale alla fine degli anni Ottanta, negli Stati Uniti. Un farmaco era stato autorizzato perché si era dimostrato efficace nel ridurre le aritmie cardiache, un endpoint surrogato che sembrava indicare un beneficio clinico. Successivamente, però, emerse che il trattamento aumentava la mortalità, cioè proprio l’outcome finale più importante. Questo episodio ha rappresentato un punto di svolta e ha acceso il dibattito sui rischi di autorizzare farmaci sulla base di endpoint surrogati non adeguatamente studiati e validati» racconta Ciani.

Quando ci troviamo di fronte a uno studio clinico che misura l’effetto di un trattamento su un endpoint surrogato anziché su un outcome clinico finale è, quindi, fondamentale capire quanto sia solida la relazione tra i due.

«L’endpoint surrogato può essere un biomarcatore, un parametro di laboratorio, un indicatore ottenuto con tecniche di imaging oppure una misura clinica intermedia, come la sopravvivenza libera da progressione in oncologia. L’obiettivo è valutare quanto questo indicatore sia realmente in grado di predire il beneficio clinico finale che si vorrebbe dimostrare. La validazione degli endpoint surrogati fornisce così elementi concreti per sostenere decisioni più robuste, basate su evidenze solide e affidabili».

Un nuovo modello per gli endpoint surrogati

Il report non propone una soglia statistica unica per stabilire se un endpoint surrogato sia valido o meno. Propone un percorso strutturato basato su diversi livelli di evidenza, che consente di valutarne progressivamente la solidità. «È un aspetto a cui teniamo particolarmente. Alcune agenzie, come quella tedesca, hanno in passato indicato soglie quantitative per definire la validità di un endpoint surrogato. Con questo lavoro proponiamo, invece, di superare un approccio basato su un unico valore soglia, privilegiando una valutazione complessiva del processo di validazione» spiega Ciani.

La valutazione si articola, quindi, in tre livelli. Il primo riguarda la plausibilità biologica: deve esserci una spiegazione convincente del perché una variazione dell’endpoint surrogato dovrebbe tradursi in un beneficio clinico, per esempio sulla sopravvivenza o sulla qualità di vita. Il secondo livello è empirico e consiste nel dimostrare, attraverso studi epidemiologici e analisi integrate di più trial, l’associazione tra il surrogato e l’outcome finale a livello individuale.

Il terzo livello, infine, rappresenta la prova più solida: dimostrare che l’effetto del trattamento sul surrogato sia in grado di predire quello sull’outcome clinico finale. «Per ottenere questo tipo di evidenza è necessario combinare i dati di più studi randomizzati che abbiano misurato entrambi gli elementi. Integrando questi tre livelli è possibile valutare la solidità dell’endpoint surrogato e stabilire quanto possa supportare in modo affidabile le decisioni regolatorie e di rimborso».

Dall’evidenza clinica alla valutazione economica

Un aspetto cruciale riguarda il collegamento tra endpoint surrogati e modelli di valutazione economica. Uno dei valori aggiunti del report è proprio l’integrazione tra due dimensioni spesso considerate separatamente: la validazione statistica degli endpoint surrogati nell’efficacia comparativa e il loro utilizzo nei modelli di costo-efficacia impiegati nell’Health Technology Assessment. «È importante chiarire un punto: il valore intrinseco di un farmaco non cambia se viene valutato attraverso un endpoint surrogato o un outcome clinico finale. Ciò che cambia è il livello di incertezza nella stima del suo valore» chiarisce Ciani.

«Quando le evidenze si basano su endpoint surrogati, infatti, i benefici clinici finali non sono osservati direttamente, ma devono essere stimati sulla base della validità del surrogato e della sua capacità di predire gli outcome di interesse» spiega Ciani. Nella pratica, però, valutazione clinica ed economica spesso procedono separatamente: da una parte si analizza la solidità dell’endpoint surrogato, dall’altra i modelli di costo-efficacia possono basarsi su assunzioni che non tengono pienamente conto di queste valutazioni, proiettando direttamente gli effetti sugli outcome finali.

«Il messaggio centrale del report è superare questa separazione: anche il modello economico deve riflettere la natura delle evidenze disponibili e incorporare il processo di validazione del surrogato. Se, per esempio, uno studio ha misurato la risposta alla terapia e non direttamente la sopravvivenza globale o la sopravvivenza libera da progressione, il modello non può assumere di disporre già di questi dati. Allineare evidenze e modelli permette di rendere espliciti limiti, gap informativi e incertezza, favorendo decisioni più solide e consapevoli».

La sfida dell’innovazione

Con l’arrivo di terapie sempre più innovative, il ricorso agli endpoint surrogati è destinato a crescere. Come abbiamo già trattato precedentemente, la sfida sarà conciliare rapidità di accesso e solidità delle evidenze. «Dobbiamo superare la contrapposizione tra velocità e qualità delle prove. Oggi disponiamo di strumenti che permettono di rendere disponibili le innovazioni in tempi rapidi, attraverso modelli regolatori più dinamici e flessibili, aggiornabili con nuove evidenze» sottolinea Ciani.

Le possibilità tecniche esistono già, ma restano ostacoli amministrativi e regolatori da superare. Inoltre, la grande quantità di dati generati dagli studi clinici rappresenta un’opportunità per validare gli endpoint surrogati, a condizione di una maggiore condivisione delle evidenze, utile a sviluppare indicatori validi per intere classi terapeutiche.

Un’altra sfida riguarda la definizione del beneficio clinico: la sopravvivenza globale resta un parametro fondamentale, ma in alcuni ambiti potrebbe essere necessario considerare outcome più vicini alle priorità di pazienti e clinici. «Comprendere le preferenze dei pazienti e i benefici che considerano più rilevanti è essenziale per valutare il reale impatto delle cure». L’obiettivo è, quindi, un accesso tempestivo all’innovazione, senza rinunciare al rigore della valutazione.

Verso un approccio condiviso

Un ultimo obiettivo, e forse uno degli aspetti più rilevanti del lavoro della task force ISPOR, è quello di favorire una maggiore armonizzazione dei processi e delle pratiche tra le diverse agenzie e autorità. «In un precedente studio avevamo osservato come, nella valutazione degli endpoint surrogati, approcci differenti potessero portare a interpretazioni molto diverse: lo stesso surrogato, applicato allo stesso farmaco, poteva infatti essere giudicato in modo diametralmente opposto da organismi diversi. Questa variabilità rappresenta un problema, perché porta a decisioni non uniformi rispetto a terapie che potrebbero essere destinate agli stessi pazienti. Per questo è importante costruire un approccio condiviso, basato su criteri trasparenti e metodologie comuni. La necessità di armonizzazione è ancora più evidente oggi, in un contesto caratterizzato da processi di valutazione congiunta e da procedure HTA sempre più coordinate a livello europeo. Anche in questa prospettiva, il nostro lavoro vuole contribuire a definire un linguaggio comune e un percorso condiviso per valutare in modo più coerente il valore delle nuove terapie» conclude Ciani.