Immunoterapia per i tumori, studio su Science

Ci sono cellule che nel corpo umano contano poco per numero e moltissimo per potere. Le chiama così, «cellule chic», Federica Benvenuti, biologa molecolare e da vent’anni immunologa all’ICGEB di Trieste: rare, eleganti nella forma, punteggiate di sottili propaggini che ricordano dei filamenti e capaci, nonostante la loro scarsità, di dettare l’agenda a milioni di altre cellule del sistema immunitario.

Sono le cellule dendritiche, e recentemente un gruppo internazionale coordinato dall’Icahn School of Medicine di Mount Sinai, a New York, ha pubblicato su Science una scoperta che ne riscrive il ruolo nell’immunoncologia.

La scoperta

Lo studio riguarda le strutture linfoidi terziarie, piccoli agglomerati di cellule immunitarie che si formano dentro alcuni tumori e che da tempo la comunità scientifica associa a una prognosi migliore e a una risposta più efficace all’immunoterapia. «Fino a oggi si sapeva che queste strutture erano un buon segnale nei tumori, ma non si capiva bene chi le costruisse e le mantenesse attive» spiega Benvenuti.

Il lavoro di Mount Sinai, firmato da un gruppo di oltre sessanta autori e autrici, dimostra che a orchestrare la nascita e la sopravvivenza di queste strutture sono le cellule dendritiche convenzionali di tipo 1, o cDC1: la sottopopolazione con l’esclusiva capacità di innescare risposte efficaci contro le cellule tumorali.

Il salto, racconta Benvenuti, è stato reso possibile da tecniche di analisi spaziale sempre più fini, capaci di distinguere all’interno di una categoria più ampia di cellule proprio questo sottotipo specializzato, e di osservarne il comportamento direttamente nei tessuti di pazienti oncologici.

Il contributo di Trieste

Il contributo del laboratorio di immunologia cellulare dell’ICGEB diretto da Benvenuti nasce da un percorso parallelo e indipendente. Da anni il gruppo di Benvenuti studia le stesse cellule in modelli animali di tumore del polmone, grazie a topi geneticamente modificati che permettono di visualizzarle con precisione. «Avevamo già formulato la stessa ipotesi, partendo però da tessuti e modelli animali» racconta. «Stavamo facendo analisi spaziali su un modello di tumore polmonare e ci eravamo accorti che queste cellule si trovavano proprio dentro queste piccole strutture».

Quando il gruppo di New York ha iniziato a mostrare i primi dati, ancora in una fase preliminare, a un congresso internazionale, è stato un incontro quasi casuale a innescare la collaborazione: pochi minuti rubati a margine di una presentazione, la richiesta di condividere i rispettivi materiali, e da lì l’invio dei dati triestini a sostegno di uno studio molto più ampio.

Il contributo di Trieste, riconosce Benvenuti con onestà, resta una piccola tessera in un mosaico enorme: la prova che le osservazioni del gruppo di Mount Sinai si confermano in modelli preclinici altamente rilevanti, capaci di riprodurre le caratteristiche della malattia umana e di permettere analisi meccanicistiche. Il modello sviluppato a Trieste, spiega la ricercatrice, è un modello animale genetico che ricapitola la malattia in modo più fedele di quelli a disposizione del gruppo americano, e che oltre a visualizzare le cDC1 nel tessuto tumorale permette anche di eliminarle selettivamente, per osservare cosa succede in loro assenza.

Cosa cambia per la clinica

Cosa cambia, allora, per la clinica? Non ancora una terapia, avverte subito Benvenuti, ma un bersaglio più chiaro su cui lavorare. Esiste già una classe di farmaci sperimentali capaci di espandere selettivamente le cDC1: fino a oggi si usavano senza sapere con precisione quali geni, in queste cellule, sostenessero davvero la formazione delle strutture linfoidi terziarie. Ora quella conoscenza c’è, e apre la possibilità di indirizzare meglio i trial in corso, pensati per favorire l’accumulo di queste cellule dentro il tumore.

Le due facce della stessa medaglia

C’è poi un filo che lega questa scoperta a un altro capitolo, meno recente, della ricerca del laboratorio triestino. Da anni il gruppo di Benvenuti studia il fenomeno opposto: come i tumori riescano a disattivare le cellule dendritiche, spegnendo la loro capacità di presentare l’antigene ai linfociti T. Che questa disattivazione avvenga è cosa nota da tempo: il laboratorio di Trieste indaga sui fattori responsabili di questa disattivazione nel contesto del tumore al polmone, partendo dalla convinzione che i meccanismi di spegnimento siano tessuto-specifici, cioè dipendano dall’organo in cui il tumore ha origine.

È un progetto sostenuto da un finanziamento pluriennale di AIRC. «Sono i segni di una funzione benefica che c’è ancora, ma che nei tumori resta compromessa, meno efficace di quanto lo sarebbe in un tessuto sano» spiega Benvenuti. Le due linee di ricerca, quella sulla disattivazione e quella sulla costruzione delle strutture immunitarie, descrivono, in fondo, i due volti di uno stesso fenomeno: da una parte le cellule dendritiche che, nonostante il tumore le ostacoli, continuano in parte a fare il loro lavoro; dall’altra la possibilità concreta di potenziare quel lavoro residuo, invece di limitarsi a contrastarne il blocco.

Il laboratorio di Trieste

Oggi il suo laboratorio conta sette persone, quasi tutte laureate in biotecnologie o discipline affini, con un mix di provenienze italiane e straniere, ma senza medici stabilmente in squadra: la clinica entra attraverso collaborazioni esterne. È un assetto che riflette il percorso stesso di Benvenuti, arrivata alle cellule dendritiche più di vent’anni fa.

Durante il dottorato all’ICGEB studiava tutt’altro, gli anticorpi, quando una summer school internazionale le fece scoprire il lavoro di un ricercatore, Sebastian Amigorena, che sarebbe poi diventato il suo capo all’Institut Curie di Parigi. «È stato un colpo di fulmine» racconta. Da lì la scelta di scrivergli e chiedere ospitalità nel suo laboratorio, il trasferimento a Parigi, e infine il ritorno a Trieste per costruire un gruppo tutto suo.

Sostenere giovani ricercatrici e ricercatori

Il salto più difficile della sua carriera, però, non è stato geografico ma di metodo: il passaggio, una decina d’anni fa, dallo studio delle cellule dendritiche “in sé”, nella loro biologia di base, all’applicazione di quella conoscenza all’oncologia. «È stato un salto di approcci, di tecnologie, di competenze» ammette Benvenuti, che ha dovuto costruirsi da capo una parte del bagaglio necessario a dialogare con il mondo della clinica oncologica, un ambito che fino ad allora le era rimasto estraneo.

C’è un’ultima cosa che Benvenuti tiene a dire, e che raramente trova spazio nei racconti di una scoperta scientifica: la sorte dei giovani che rendono possibile quella scoperta. Nel suo laboratorio sono passati negli anni tra trentacinque e quaranta ricercatori e ricercatrici, tra dottorandi e post-dottorato. «Studiano, si dedicano anni a questo percorso, e poi hanno poche prospettive» dice, con quella che lei stessa definisce «una nota di dispiacere».

Alla fine, spesso, la scelta si riduce a due strade: l’estero, o un cambio di ambito. È il prezzo, sottolinea, di un paese che fatica a offrire sbocchi a una competenza che ha impiegato anni a formarsi, anche quando quella competenza contribuisce, come in questo caso, a una scoperta pubblicata su una delle riviste scientifiche più importanti al mondo.