La storia scientifica del sildenafil sembra avere una certa propensione a cambiare direzione. Il principio attivo universalmente associato al Viagra torna oggi al centro dell’attenzione per un possibile ruolo molto distante dalla disfunzione erettile: il contrasto alla diffusione metastatica dei tumori. A suggerirlo è uno studio pubblicato recentemente su Cancer Research da un gruppo internazionale coordinato dal Weizmann Institute of Science. Il lavoro mostra, in diversi modelli tumorali umani e murini, che gli inibitori della fosfodiesterasi 5A (PDE5A), tra cui sildenafil, possono provocare un accumulo di colesterolo nei lisosomi e ridurne la disponibilità per le cellule tumorali. Il risultato è un’alterazione di processi essenziali per la migrazione cellulare e la capacità metastatica.
Il meccanismo individuato passa attraverso NPC1, una proteina fondamentale per il trasporto del colesterolo fuori dai lisosomi.
Secondo gli autori, l’aumento del cGMP – messaggero intracellulare che trasmette segnali all’interno delle cellule, regolando tra le altre cose vasodilatazione, funzione muscolare e diversi processi neuronali – è provocato dall’inibizione di PDE5A e interferisce con NPC1, alterando la distribuzione del colesterolo, i lipid raft delle membrane e la bioenergetica mitocondriale. Nei modelli studiati l’associazione di sildenafil con le statine, che agiscono invece sulla sintesi del colesterolo, ha prodotto un effetto antimetastatico additivo. Un’analisi retrospettiva di dati sanitari ha inoltre rilevato un’associazione tra utilizzo di sildenafil e maggiore sopravvivenza, più marcata nei soggetti che assumevano anche statine.
Si tratta, tuttavia, di dati preclinici e osservazionali: siamo ancora molto lontani dal poter considerare sildenafil una terapia antitumorale.
Un farmaco abituato a cambiare mestiere
Che sildenafil compaia in un ambito terapeutico inatteso è coerente con la sua biografia. Tra gli anni Ottanta e Novanta la molecola è stata sviluppata nei laboratori Pfizer nell’ambito di un programma di ricerca sull’angina pectoris. Durante lo sviluppo clinico è emerso però un effetto sull’erezione che ne avrebbe modificato completamente la traiettoria. Nel marzo 1998 la FDA approvato infatti Viagra per la disfunzione erettile; poi nel 2005 sildenafil ha ottenuto una seconda importante indicazione, questa volta per l’ipertensione arteriosa polmonare, commercializzato come Revatio.
Negli anni successivi la molecola è stata studiata in numerosi altri contesti. E proprio nel marzo 2026 uno studio pubblicato su Cell, coordinato da Alessandro Prigione del Department of General Pediatrics, Neonatology and Pediatric Cardiology dell’Università di Düsseldorf, l’ha indicata come possibile trattamento per la sindrome di Leigh, una grave malattia mitocondriale neurodegenerativa che insorge prevalentemente in età pediatrica (ne abbiamo parlato qui)
«Sembra sicuramente un farmaco con una polifarmacologia e che può essere utilizzato in diversi contesti» spiega Prigione. «In generale – aggiunge – ogni farmaco può avere più di un target e, nel caso del sildenafil, probabilmente in condizioni diverse entrano in gioco anche meccanismi differenti. Alcuni possono essere quelli canonici legati al cGMP e alla PKG, altri invece possono coinvolgere pathway diversi». Ed è proprio questa caratteristica a rendere sildenafil un caso particolarmente interessante: una molecola può avere un target farmacologico principale e, allo stesso tempo, influenzare altri bersagli e processi biologici, con conseguenze diverse a seconda delle cellule, dei tessuti, delle dosi e della durata del trattamento.
Stessa molecola, meccanismi diversi
Sildenafil è conosciuto principalmente come inibitore della PDE5, l’enzima che degrada il cGMP. Aumentare la disponibilità di questo neurotrasmettitore favorisce, tra le altre cose, la vasodilatazione ed è alla base delle sue indicazioni consolidate. Ma il nuovo lavoro oncologico suggerisce una storia più complessa.
«La cosa interessante di questo farmaco è che probabilmente in diversi contesti fa anche cose diverse. Nel lavoro sul tumore, per esempio, gli autori vedono un effetto che non sembra dipendere soltanto dal meccanismo canonico del sildenafil e propongono un coinvolgimento del metabolismo del colesterolo. Nel nostro lavoro, invece, vediamo la PKG e pensiamo che almeno una parte dell’effetto passi attraverso il meccanismo canonico», osserva Prigione.
Nello studio di Cancer Research, l’effetto individuato dagli autori sembra infatti dipendere da una via legata al metabolismo e al trasporto del colesterolo, pur originando dall’aumento del cGMP. Nel lavoro sulla sindrome di Leigh, invece, i dati raccolti dal gruppo di Prigione sono maggiormente compatibili con il coinvolgimento della via canonica e della proteina chinasi PKG, insieme agli effetti osservati sulla funzione mitocondriale, sull’omeostasi del calcio e sullo sviluppo neuronale.
È interessante il contrasto con quanto osservato nelle cellule tumorali: nel nuovo studio l’alterazione della bioenergetica mitocondriale contribuisce a danneggiare cellule che vogliamo eliminare; nella sindrome di Leigh sildenafil viene studiato perché può favorire la funzione di cellule compromesse dalla malattia.
Per Prigione è un esempio efficace di quanto sia rischioso interpretare un farmaco attraverso un unico schema lineare. «Non è solo una questione di target e di meccanismo d’azione che vediamo nei nostri esperimenti, ma anche di come il corpo risponde a quel meccanismo durante il tempo. Le cellule e l’organismo hanno meccanismi di compensazione, quindi possono esserci effetti diversi in funzione della dose, della durata del trattamento e del contesto. Anche cose che a prima vista sembrano opposte possono in realtà indicare che quello specifico meccanismo biologico è importante da modulare». Dose, cronicità, tipo cellulare, condizioni metaboliche e meccanismi compensatori dell’organismo possono modificare profondamente il risultato finale.
Anche il collegamento con il colesterolo sollevato dal lavoro oncologico apre interrogativi interessanti. Nello studio su sildenafil il team non ha individuato il metabolismo del colesterolo come pathway predominante, precisa Prigione, ma in altre ricerche del gruppo sulla sindrome di Leigh il colesterolo è emerso come elemento rilevante attraverso l’azione di molecole differenti. L’ipotesi che anche alcuni effetti non canonici di sildenafil possano avere un ruolo nelle malattie mitocondriali rimane quindi, allo stato attuale, una possibilità da esplorare e non un meccanismo dimostrato.
Perché proprio sildenafil?
Una delle possibili spiegazioni della sua versatilità riguarda anche la selettività farmacologica. «Ci sono altri inibitori della PDE5 che sono più selettivi, mentre sildenafil lo è meno. Questo può significare avere più effetti collaterali, ma può anche voler dire avere effetti su altri meccanismi e quindi maggiori possibilità di essere utile in contesti differenti. Quando sviluppiamo un farmaco tendiamo spesso a renderlo sempre più selettivo per il suo target, ma forse proprio una minore selettività può diventare interessante quando pensiamo al riposizionamento», spiega Prigione. Una caratteristica che può tradursi in un maggior numero di effetti, desiderati o indesiderati, e contemporaneamente aumentare le possibilità che la molecola interferisca con processi utili in condizioni patologiche differenti.
Il gruppo di Düsseldorf, per esempio, non aveva identificato inizialmente sildenafil come unico candidato nello screening per la sindrome di Leigh. Dopo aver validato diverse molecole potenzialmente promettenti, la scelta è caduta su quella che appariva più facilmente trasferibile alla clinica, proprio perché già utilizzata in altri contesti e accompagnata da una quantità consistente di dati.
È uno dei vantaggi fondamentali del drug repurposing: cercare nuovi utilizzi per molecole già sviluppate consente di partire da conoscenze farmacologiche, tossicologiche e produttive che con un nuovo composto dovrebbero essere costruite da zero. Ma l’idea che questo permetta automaticamente di saltare gran parte dello sviluppo clinico è troppo ottimistica.
«Il riposizionamento accelera il percorso, ma non lo dimezza. Può permettere di evitare alcuni studi preclinici e, in certi casi, anche alcune fasi iniziali dello sviluppo clinico, ma sicurezza ed efficacia devono comunque essere dimostrate nella nuova popolazione. Non significa passare da dieci a due anni: magari si passa da dieci a otto. È un’accelerazione, ma molti dei passaggi fondamentali rimangono», sintetizza Prigione. Per un farmaco riposizionato possono essere evitati o abbreviati alcuni passaggi preclinici e, in determinate circostanze, alcune fasi iniziali dello sviluppo. Sicurezza ed efficacia devono comunque essere valutate nella nuova popolazione a cui il trattamento è destinato.
È quanto il gruppo ha sperimentato nel confronto con EMA per la sindrome di Leigh. Il fatto che sildenafil fosse già stato studiato in adulti e bambini per altre indicazioni non è stato considerato sufficiente: in una popolazione affetta da una grave malattia mitocondriale, sottoposta a un trattamento cronico, il profilo di sicurezza deve essere verificato nuovamente. Per Prigione questo è un punto essenziale anche per evitare che la familiarità con una molecola produca una falsa percezione di innocuità: sildenafil resta un farmaco con effetti farmacologici e possibili eventi avversi, particolarmente rilevanti quando cambiano dose e durata dell’esposizione.
Il paradosso del riposizionamento dei farmaci
Esiste infine un ostacolo che riguarda meno la biologia e molto di più il modo in cui sviluppiamo i farmaci. Sildenafil ad oggi è economico, ampiamente disponibile e fuori brevetto. Tutte caratteristiche che, dal punto di vista dell’accessibilità, sembrerebbero ideali. Possono però trasformarsi in un problema quando occorre finanziare una sperimentazione clinica costosa per un’indicazione nuova, soprattutto se riguarda una malattia rara.
Per la sindrome di Leigh sildenafil, per esempio, ha già ottenuto da EMA la Orphan Drug Designation e il gruppo di Prigione sta lavorando alla preparazione di uno studio clinico controllato. La difficoltà, racconta Prigione, è trovare un soggetto industriale disposto a sostenere l’ultimo tratto dello sviluppo. La ricerca accademica e i finanziamenti pubblici possono portare molto avanti il percorso, ma le fasi che conducono all’autorizzazione e alla commercializzazione richiedono risorse e un soggetto disposto ad assumere il ruolo di titolare dell’autorizzazione.
Qui emerge anche uno dei paradossi del drug repurposing: un vecchio farmaco può rendere più rapido l’inizio del percorso e contemporaneamente rendere economicamente meno interessante il suo completamento. Per una molecola non più protetta da brevetto e destinata a pochi pazienti, gli incentivi industriali possono essere insufficienti.
Il nuovo studio oncologico mostra però anche un’altra possibile traiettoria. Sildenafil può essere utile direttamente come candidato al riposizionamento, oppure diventare uno strumento per individuare un meccanismo biologico da colpire in modo più preciso con nuove molecole. Nel caso pubblicato su Cancer Research, l’interazione tra cGMP, NPC1 e traffico del colesterolo potrebbe quindi essere importante indipendentemente dal futuro clinico del sildenafil stesso.
È probabilmente questa la lezione più interessante della sua lunga storia farmacologica. Un farmaco sviluppato per l’angina, diventato celebre per la disfunzione erettile, già riposizionato per l’ipertensione polmonare e oggi studiato nelle malattie mitocondriali e in oncologia mostra quanto la funzione terapeutica di una molecola dipenda dal contesto in cui viene interrogata. Ogni nuova indicazione richiede però di ricostruire una parte della storia: quale meccanismo sta agendo, in quali cellule, a quali dosi, per quanto tempo e soprattutto con quale equilibrio tra benefici e rischi.
Sildenafil continua quindi a offrire nuove piste di ricerca. Alcune potranno tradursi in nuove terapie, altre serviranno soprattutto a far emergere nuovi bersagli biologici. In entrambi i casi, il suo percorso ricorda che il patrimonio farmacologico disponibile contiene probabilmente più informazioni e più possibilità di quelle racchiuse nelle indicazioni riportate sul foglietto illustrativo.
Foto di fernandozhiminaicela (Pixabay)
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Nicole Ticchi
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